A hypoxia response element in the Vegfa promoter is required for basal Vegfa expression in skin and for optimal granulation tissue formation during wound healing in mice

摘要

L’hypoxie contribue à la guérison cutanée via l’induction de HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1). HIF-1 gère l’expression de VEGFA (vascular endothelial growth factor A) en se liant au HRE (hypoxia response element) présent au niveau de son promoteur. Par contre, dans le contexte de la guérison cutanée il est incertain si l’hypoxie et HIF-1 contribuent à l’augmentation de l’expression de VEGFA. Pour vérifier cette hypothèse, la guérison cutanée et l’expression de VEGFA ont été étudiées dans un modèle murine, Vegfa/, possédant un HRE non-fonctionnel dans le promoteur de Vegfa. De manière inattendue, le niveau d’ARNm de Vegfa présent dans la peau intacte des souris mutantes était diminué. Par contre, le niveau d’ARNm de Vegfa dans le tissu de granulation n’était pas altéré par rapport à celui de souris normales. Similairement, le niveau d’ARNm des gènes ciblés par Vegfa, Pdgfb et Sdf-1, étaient aussi comparativement diminués dans la peau intacte des souris mutantes mais aucune différence significative ne fut observée dans le tissu de granulation de plaies. L’analyse histologique des plaies en guérison chez les souris mutantes a démontré un tissu de granulation altéré en quantité et qualité (densité de capillaires). Par contre, la différence dans l’épithélialisation et le taux de guérison cutanée entre les deux populations de souris était non-significative. Les résultats démontrent qu’HIF-1 n’est pas un facteur majeur dans la régulation de Vegfa dans le contexte de la guérison cutanée. Cependant, HIF-1 est nécessaire pour maintenir un niveau d’expression basale (Vegfa et ses gènes cibles) adéquate et est aussi nécessaire pour la formation d’un tissu de granulation de qualité optimal suivant une blessure cutanée.